Todo comenzó con la efedrina, amina simpaticomimética aislada del arbusto Ephedra vulgaris y usada para el tratamiento del asma. La anfetamina fue sintetizada por primera vez por el químico rumano Lazăr Edeleanu en el año 1887, quien la denominó fenilisopropilamina.
Dos derivados anfetamínicos fueron sintetizados en la segunda década del siglo XX aunque no llegaron a comercializarse. El primero fue el MDA (Metileno-Dioxi-Anfetamina), sintetizado en 1910 y patentado en 1940 como antitusígeno y en los años 60 como anorexígeno. El segundo el MDMA (Metileno-Dioxi-MetaAnfetamina), patentado en 1914 como anorexígeno. En los 70 se extendió el uso recreativo del MDA como “píldora del amor" en Norteamérica y en la década de los 80 fue el turno del MDMA entre los estudiantes universitarios estadounidenses.
Los pretendidos usos terapéuticos y los efectivamente recreativos de estos derivados anfetamínicos habían tenido sin embargo un precedente de mucho mayor impacto en su uso militar durante la Segunda Guerra Mundial y, al parecer, ya antes en la Guerra Civil Española. En 1932 se había comercializado la benzedrina (racemato de anfetamina); muy poco después su más potente isómero dextrógiro, la d-benzedrina o dexedrina (sintetizada en 1927 en Los Ángeles, EEUU); y en 1938 empezó en Alemania la producción de pervitina (metanfetamina o desoxiefedrina, sintetizada en Japón en 1919).
Nomenclatura
En sentido restringido el término anfetaminas, en plural, engloba las que podemos llamar anfetaminas bélicas: la benzedrina (racemato de anfetamina, 1887), la d-benzedrina (dexedrina, dexanfetamina o dextro-anfetamina, 1927) y la pervitina (metanfetamina o desoxiefedrina, 1919). En un sentido más amplio incluiríamos sus correspondientes derivados lúdicos 3,4-Metileno-Dioxi (MD) MDA (3,4-metileno-dioxi-anfetamina o MD-benzedrina, 1910) y MDMA (3,4-metileno-dioxi-metanfetamina o MD-pervitina, 1914). Lisdexanfetamina es la prodroga de dextro-anfetamina, por lo tanto una anfetamina estricta.
Y metilfenidato ¿es una amfetamina?
El metilfenidato fue sintetizado en 1944 y es definido a menudo como un análogo estructural de las anfetaminas. El término anfetamina (mejor sería amfetamina) proviene de α-metil-fenil-etil-amina (α-m-f-et-a), lo que especifica que en la posición alfa de la molécula debe haber un grupo metilo (importantísimo ya que, junto a la pérdida de dos grupos hidroxilo, es lo único que la diferencia de la dopamina). En el metilfenidato dicha posición alfa forma un anillo piperidínico con el grupo amino de la anfetamina. Los distintos derivados amfetamínicos sufren modificaciones varias pero todos respetan este α-metil:
Dicho esto debemos concluir que el metilfenidato no es estructuralmente una anfetamina, aunque su estructura sí sea indudablemente análoga. Pero más allá de esta cuestión formal, ¿es su comportamiento en el SNC como el de las anfetaminas?
¿Cómo actúan las anfetaminas?
Llegadas al espacio sináptico, las anfetaminas ejercen su primer efecto bloqueando los transportadores de monoaminas (MA-T: DA-T, NA-T y SER-T) e impidiendo su recaptación, con lo que aumenta su concentración en la sinapsis, especialmente de DA y NA.
En segundo lugar penetran en la neurona presináptica, por dos mecanismos: compitiendo con la dopamina en su transportador (DA-T) y, a grandes concentraciones, por difusión simple. Una vez en el espacio intracelular repiten la misma estrategia con las vesículas de almacenaje de monoaminas bloqueando los transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT, en este caso VMAT-2) y aumentando así la concentración de estas en el citosol.
En tercer lugar penetran en las vesículas por los mismos dos mecanismos mencionados: a través del transportador de aminas (VMAT-2) o por difusión simple. Al hacerlo aumentan el pH vesicular, lo que condiciona una salida masiva de monoaminas al citosol. Se añade aquí, tras impedir el almacenamiento vesicular y forzar su expulsión, una tercera estrategia para aumentar la concentración citosólica de aminas: la inhibición de la actividad de la monoaminooxidasa (MAO), lo que impide su degradación.
Finalmente, las monoaminas acumuladas en el citosol se liberan al espacio sináptico a través de la membrana de nuevo por difusión simple y a través de los MATs, aumentando significativamente los niveles del neurotransmisor en la hendidura sináptica, ahora repletas de monoaminas como resultado global del bloqueo de su recaptación y de la expulsión vesicular.
¿Actúa metilfenidato como una anfetamina?
Desde el punto de vista químico-fisiológico aquí analizado, metilfenidato y anfetaminas coinciden, también con bupropión y cocaína, en inhibir los transportadores encargados de la recaptación de DA y NA del espacio sináptico al presináptico, de modo que aumentan la concentración extracelular de DA y NA. Metilfenidato no parece compartir del todo con las anfetaminas su acción sobre las vesículas intracelulares de almacenaje y tampoco su efecto IMAO. En resumen: si metilfenidato actúa sobre DAT y NAT, las anfetaminas lo hacen además sobre TAAR1, VMAT2, SERT e IMAOs.
En cambio sí ejerce un efecto agonista en los receptores postsinápticos 5-HT1A. Nótese que el MDMA, que presenta similitud estructural con la serotonina, ejerce un efecto agonista en los receptores postsinápticos 5-HT2A.
Una muy útil comparativa es la que se ofrecen nuestros compatriotas entre metilfenidato y lisdexanfetamina: Quintero, Gutiérrez-Casares y Álamo (2022)
La respuesta no iba a ser fácil. Pero ¿es entonces metilfenidato análogo a bupropión?
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REFERENCIAS
Ángeles et al (2024) > Breve repaso histórico
Santos da Silva et al (2023) > Sección 8: Tratamientos TDAH
Rubén García, tesis doctoral (2019)
Faraone (2018) > Mecanismos de acción de anfetaminas y metilfenidato